Tierärztliche Fakultät
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Wie der Zuckerkode geknackt wird

09.01.2019

Molekulare Erkennungsprozesse bestimmen den Fluss biologischer Information von der Erbsubstanz zu Proteinen und den vielfältigen Wirkungen dieser Effektoren. Dieses Grundkonzept des genetischen Kodes ist in den letzten Jahren dadurch erweitert worden, dass Glykane als biochemische Plattform zur Bildung von Signalen erkannt wurden.

Die von ihnen (den Glykanketten) kodierte Information wird von Zuckerrezeptoren gelesen und in (patho)physiologisch wichtige Folgereaktionen wie Zellwachstumsregulation oder Zelladhäsion übersetzt (s. Abbildung). Informationsspeicherung durch Glykane und die Nutzung dieser Information durch Lektine sind diese Pfeiler des Konzeptes des Zuckerkodes. Nach welchen molekularen Regeln die Information spezifisch in bestimmte Reaktionen von Zellen wie Adhäsion übertragen wird, ist zurzeit noch weitgehend unklar. Wie man den Zuckerkode, also die Beziehung von Glykan- und Lektinstrukturen zu funktionalen Aspekten wie Wachstumsregulation oder der Auslösung degenerativer Erkrankungen wie Osteoarthritis, knacken kann, ist gegenwärtig eine große Herausforderung.

Zuckercode

Abbildung: Körpereigene Lektine (hier Galektine) vermitteln durch Erkennung von Zuckern auf Zelloberflächen Verbrückung von Zellen (z.B. in der Organbildung) und von Rezeptoren, was dann zur Signalgebung (z.B. in der Wachstumregulation) führt. Welche Rollen die unterschiedliche Architektur der Proteine (hier gezeigt für die Gal(ektine)-1 und -3) und ihre Spezifitäten spielen, klären wir durch Generierung von Varianten. In ihnen bilden Proteindomänen wie in einem (molekularen) Puzzle Architekturformen der Galektinfamilie nach, so dass die gestellte Frage jetzt beantwortet werden kann.

In einer grundlegenden Arbeit (A.-K. Ludwig et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, im Druck) weisen Mitglieder der Tierärztlichen Fakultät zusammen mit Kollegen von Partnerinstituten in Philadelphia, Dublin, Boca Raton, Madrid, Aachen, Heidelberg und Penzberg den Weg zur Etablierung einer fundamentalen Strategie, den Zuckerkode auf beiden Seiten des Erkennungsprozesses zu verstehen. Um den Einfluss von Glykanstruktur und -präsentation für Aktivitäten zu bestimmen, werden Oberflächen von chemisch hergestellten Nanopartikeln gezielt programmiert (bottom-up Methode), also synthetische mit supramolekularer Chemie mit Synergiegewinn vereinigt. Für die Analyse der Proteinseite wurde die Methode der modularen Transplantation angewendet. Um also den Einfluss der modularen Architektur der Lektine auf die Funktionalität zu prüfen, wurden körpereigene Lektine durch Umsetzung von Proteindomänen wie in einem Puzzle neu zusammengefügt (s. Abbildung am Beispiel der Galektine). Auf diese Weise wurden die in der Abbildung gezeigten Varianten produziert und nun Architektur-Funktionsbeziehungen messbar.

Die erhaltenen Ergebnisse unterstreichen nicht nur die Bedeutung der Art der Oberflächenpräsentation von Zuckern als Liganden für die Aggregation und die Wachstumsregulation. Sie belegen zudem den grundlegenden Einfluss des individuellen Designs der geprüften menschlichen Galektine. Im Rahmen unserer Untersuchung konnte zudem eine therapeutische Perspektive erschlossen werden, nämlich Einsatz von Varianten endogener Lektine als neue Klasse von Antagonisten/potenten Effektoren bei klinisch relevanten Vorgängen, so in der Regulation des Wachstums von Tumorzellen oder der antibakteriellen Abwehr. Einsicht in die physiologische Funktionsweise des Zuckerkodes weist somit über die Grundlagenforschung hinaus, nämlich zu einem Weg hin zu innovativen Therapieansätzen mit Varianten der im Körper vorhandenen Lektine.